În anul 1862, domnitorul Alexandru Ioan Cuza al Principatelor Unite a cumpărat Palatul de la Ruginoasa de la Alexandru Sturdza, care îl ipotecase către Banca Moldovei. Domnitorul a renovat palatul, inaugurându-l oficial cu prilejul sărbătorilor de Paști din anul 1864. De asemenea, el a renovat și biserica palatului.
Plecat în exil în anul 1866 după ce fusese obligat să abdice, fostul domnitor a murit la 3/15 mai 1873 în orașul Heidelberg (Germania). Rămășițele sale pământești au fost aduse la Ruginoasa unde au fost întâmpinate la gară de Elena Cuza, însoțită de Vasile Alecsandri, Costache Negri și generalul Ioan Emanoil Florescu. Soldații Regimentului 5 Infanterie au intonat marșuri funebre și au tras 21 de salve de tun. Sicriul a fost așezat într-un cort din curtea bisericii, perindându-se pe la o tribună improvizată din apropiere mai mulți vorbitori care au elogiat personalitatea defunctului. Au luat cuvântul Mihail Kogălniceanu, Cezar Bolliac, Dimitrie Gusti, Petru Poni, arhiereul Vladimir Suhopan ș.a.
Sicriul a fost așezat la 17/29 mai 1873 într-un cavou amenajat lângă biserică. Cu ocazia înmormântării domnitorului, au fost aduse pentru a fi înhumate aici și osemintele Sultanei Cuza (mama fostului domnitor, care decedase la 20 mai 1865 și fusese înmormântată în curtea Bisericii Vovidenia din Galați). În acest cavou, a fost îngropat mai târziu și Dimitrie Cuza (1864-1888), fiul domnitorului, care se sinucisese din dragoste pentru o franțuzoaică de moravuri ușoare. Între anii 1907-1908, s-au efectuat lucrări de reparații pe cheltuiala proprie a Doamnei Elena Cuza (1825-1909). Cu această ocazie, a fost construită o criptă în biserică.
În anul 1907, osemintele domnitorului au fost spălate și puse în cripta amenajată în biserică, într-o cutie de argint așezată într-un sicriu de stejar. Cripta a fost acoperită cu o lespede de mormânt din marmură albă de Carrara. Cu acest prilej, a fost depusă în biserică și racla din lemn cu osemintele celor doi fii adoptivi, Alexandru și Dimitrie.
Din primăvara anului 1944, ca urmare a apropierii frontului, osemintele domnitorului, alături de cele ale familiei sale și odoarele de preț ale bisericii, au fost duse de către comandantul Regimentului de Gardă Mihai Viteazu la Mănăstirea Curtea de Argeș și păstrate aici. Biserica a fost distrusă parțial în timpul celui de-al doilea război mondial. În consecință, după terminarea războiului, osemintele lui Cuza au fost strămutate în anul 1946 în Biserica Trei Ierarhi din Iași, unde s-a amenajat o criptă.
